主動安全部分，1978年Mercedes-Benz開始將ABS防鎖定煞車率先導入，至W213世代E-Class所搭載的Intelligent Drive智慧駕駛輔助套件，藉由主動安全科技引領車壇安全科技發展。被動安全部分，1959年8月Mercedes-Benz率先將首具安全車體導入1961年的「Tailfin」 W110車系，於1959年9月進行首次的實車撞擊測試。耗資一億歐元打造車輛安全技術中心零事故駕駛願景，是Mercedes-Benz全力實踐的未來，除了讓車輛能預先防患未然以外，更要從實際的撞擊測試中了解車輛的安全防護表現，因此早從十多年前，就開始著手規劃全新的Vehicle Safety Technology Centre （簡稱TFS）車輛安全技術中心，並於2013年秋季開始動工，2015年5月12日啟用後，首次的正式碰撞測試，則於2016年9月30日進行。位於德國Sindelfingen的車輛安全技術中心耗資一億歐元興建，其中撞擊測試區域擁有90平方公尺面積，採用無柱體結構設計，最長的撞擊測試通道長達200公尺，光是此撞擊測試空間就運用了七千多噸鋼材、36000立方公尺的混凝土所打造，並使用鄰近風洞測試機構的氣候控制裝置排出餘熱來控制溫度。這座車輛安全技術中心藉由全新的操作規劃與系統安排，可以於一年內進行約900次的車輛撞擊，更可有約1700次的台車測試。藉由不斷的撞擊測試中，針對車輛於撞擊後所發生的反應與研發過程的模擬結果加以比對，同時針對PRE-SAFE®主動安全防護系統進行實際測試，了解意外發生時的實際防護效果。以W213世代E-Class來說，整整歷經兩年的研發過程、由多達1200位工程師全力投入、生產186輛Prototype、測試範圍橫跨四大洲、氣候環境跨越攝氏零下32度至60度高溫、歷經160萬公里道路測試、10000次自動煞停測試等，以打造出最安全與耐用度的全新E-Class。W213世代E-Class更於美國最具自動駕駛研發指標的內華達州締造自動駕駛測試紀錄，成為歷史上首輛於此州進行自動駕駛測試的量產車型。早從2011年6月就已通過自動駕駛車輛相關規定的美國內華達州，境內公路網絡、道路車流量等視為最能代表美國交通狀況的一州，因此被視為促進自動駕駛科技先鋒。從2015年5月開始，Daimler集團旗下也已有兩部自動駕駛卡車成功於內華達州公路上成功運行測試。在指標性的車輛撞擊安全權威測試機構Euro NCAP測試中，W213世代的E-Class也獲得優異成績；車內乘員安全防護方面、兒童安全、行人防護、安全輔助系統等四大面向，W213世代E-Class總體達到了五顆星的最高安全級分，主被動安全防護出色。